抗体,是通过免疫球蛋白重链和轻链基因中的VDJ(重链)和VJ(轻链)基因片段的组合重新组合机制产生的。抗体库的巨大复杂性允许许多物种产生针对几乎任何蛋白质的抗体。然而,当不同的个体接触给定病原体时,他们通常会对病原体的相同精确蛋白区域或表位产生抗体反应。这些反复出现的针对免疫优势的“公共表位”的抗体反应的机制尚不清楚。
研究者采用VirScan——一个噬菌体展示平台,程序设计来展示覆盖整个人类病毒组的多肽——以高通量的方式识别大型人群的抗病毒抗体的表位,发现大量病毒多肽可以被98%的人类个体所识别,这些多肽也被定义为“公共表位”。
VirScan揭示了人群间对病毒蛋白某些区域(“公共表位”)的共有抗体反应
通过高分辨率地描绘376个免疫优势“公共表位”并表征它们的几种认知抗体,研究者得出结论认为抗体中的基因编码序列驱使反复识别。系统分析抗体-抗原结构,发现18个人源和21个部分重叠的小鼠基因编码氨基酸结合结构(GRAB,germline-encoded amino acid-binding)存在于重链和轻链V基因段内,案例研究证明这些结构对公共表位识别至关重要。GRAB结构代表免疫系统架构的一个基本组成部分,促进对病原体的识别并导致物种特异性公共抗体反应,这些反应可以对病原体施加选择压力。总的来说,来自不同个体但可以识别相同共有表位的抗体通常具有以下特征:(i)具有相同的轻链(kappa或lambda);(ii)与公共表位上的同一残基结合。公共表位的氨基酸组成也有偏好,如边缘区富含赖氨酸。研究人员具体分析了50组识别3组共有表位的B细胞受体,发现这些公共表位含有高度保守的V基因,但基本不含高度保守的重链CDR3序列——这表明决定其特异性的片段通常存在于V基因中。
公共表位的关键残基具有独特的氨基酸组成
本文通过研究主要产生了以下结论:对同一抗原,不同个体产生的抗体有一定的“公共性”,即识别相同的抗原表位(epitope),这些表位被称为“免疫优势表位”(immunodominant epitopes)。这是因为这些表位可能更易于识别,或更易激活 B 细胞克隆。且研究发现这些免疫优势表位通常包含天然氨基酸配对结构,如Phe-Gly、Gly-Phe 等,而这些结构可以被 B 细胞识别。GRAB驱动了对这些表位的识别和免疫反应。通过对几个病毒(流感病毒和埃博拉病毒)的外壳蛋白或衣壳蛋白的研究,发现它们的免疫优势表位同样包含这些GRAB结构,这一发现可能对疫苗设计有所启示。此外,天然的生殖系编码的氨基酸结构,如Phe-Gly,可能在演化中被选定为助力宿主产生有益的抗体免疫应答,这可能是一种古老的免疫识别机制。
通过GRAB结构识别公共表位引起的反复出现的抗体反应模式
这篇研究扩展了我们对免疫应答和抗体识别的认知,对未来的疫苗设计也有一定的启示。重点在于,一些简单的天然氨基酸结构可以驱动机体产生对抗原的免疫优势应答。
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